药物化学

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多巴胺D2受体(D2R)是a家族G蛋白偶联受体(GPCR)，是帕金森病和精神分裂症的治疗靶点。不可逆抑制剂固有地与化学底物形成共价键，因此被广泛用于蛋白质的结构研究，以阐明潜在的结合域。我们的目标是合成双视配体SB269652(第一个被发现的多巴胺D2受体负变构调节剂)的一系列不可逆衍生物，作为药理学工具，探索D2R形构和变构结合袋的结构基础，以及相应的调节和信号机制。这些化合物将利用已建立的官能团方案进行此类研究，包括光激活芳基叠氮化物基用于光标记和芳基异硫氰酸酯用于直接偶联蛋白质。

用于制备SB269652这些不可逆衍生物的合成方法是基于将SB269652衍生物的关键主芳香胺转化为可生物共轭的异硫氰酸酯或可光激活的叠氮化物。我们设想这种性质的不可逆配体是将多巴胺D2受体“锁定”为特定构象的极有价值的工具，这可能允许这种难以捉摸的受体的结晶，从而产生宝贵的结构信息，以增强药物发现计划，以解决上述疾病状态。

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多巴胺D2受体(D2R)是神经精神疾病(如精神分裂症)治疗的有效靶点。迄今为止，药物发现工作主要集中在针对D2R矫形结合位点，这导致了严重的副作用。新提出的一类变构药物将“调节”多巴胺在D2R的活动。

目前，与SB269652有关的结构-活性关系(SAR)数据有限且浅层，为进一步的结构研究提供了空间。因此，我们将进行进一步的研究，以确定新的，改进的D2R负变构调节剂，基于我们开发的偶氮dole类似物“铅”结构，与多巴胺和其他正位配体具有增强的亲和力和不同程度的负协同性。通过对支架“尾部”的修饰，我们的目标是确定导致功能亲和性和负变构协同性变化的其他关键分子特征，从而进一步加深我们对D2R上这种变构机制本质的理解。

我们将测试我们的新变构配体调节DR功能的能力。我们将使用分析方法来量化它们对正位配体的结合亲和力和功效的调节作用。

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钙敏感受体(CaSR)是一种C类GPCR，在人体组织中广泛表达。它的主要作用是检测细胞外钙离子浓度的细微变化^{2 +})以维持Ca^{2 +}内稳态主要通过调节甲状旁腺分泌的甲状旁腺激素(PTH)来实现。然而，CaSR通过响应几个“偏置的”变构配体介导了许多额外的生理过程——即配体与内源性激动剂结合位点不同，并稳定“偏置的”受体信号状态(构象)，在排除其他的情况下耦合到信号通路的离散亚群。然而，这是如何实现的，尚不清楚。

因此，目前的项目旨在开发化学工具和方法，可能有利于在重组细胞和原生细胞中形成偏向的CaSR构象，并结合化学和结构技术来了解偏向的CaSR构象。这一目标将实现以下具体目标:
1.开发共价(不可逆)和可逆标记偏置CaSR阳性变构调节剂(PAMs)以稳定偏置受体构象。
2.量化PAM探针的结合亲和力、协同性和选择性。
3.评价pam介导的CaSR偏向性激动。作为概念验证，偏压CaSR PAMs, AC265347和cinacalcet，将用于开发解决项目目标所需的必要工具(方案1)。

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钙敏感受体(CaSR)是C类G蛋白偶联受体(GPCR)。它的主要作用是负向调节甲状旁腺激素的释放，以应对细胞外钙(Ca^{2 +})浓度。CaSR的变构调节是治疗甲状旁腺功能亢进症的重要治疗策略，也是治疗骨质疏松症和钙处理障碍的一种假定方法。然而，由于对控制变构调节的关键药理学特性的低估，CaSR药物的开发受到了阻碍:

1.调制器对受体的亲和性;
2.调制器改变CaSR对Ca响应的幅度^{2 +}(称为合作性);
3.调制器直接激活(或抑制)CaSR信号的能力(称为功效);而且
4.调制器有能力恭顺地激活或调制不同的信号通路，以排除其他信号通路(称为偏激或偏激调制)。

因此，目前的项目力求:

1.对临床候选ATF936的截断结构变体进行药物化学方法，以生成新的“类药物”CaSR调节剂库，用于详细的SAR分析;
2.利用基于细胞的分析和分析药理学来描述新型CaSR调制器库，以评估SAR对CaSR调制器亲和力、协同性、有效性和偏倚的影响。

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特发性肺纤维化(IPF)是间质性肺疾病的一种亚型，可引起肺瘢痕，导致咳嗽、呼吸困难和死亡，诊断后的中位生存期为3年。两种已批准的药物治疗(吡非尼酮和尼达尼布)可减缓IPF进展，延长患者生存期约2.5年，但不能阻止或逆转IPF。此外，吡非尼酮和尼达尼布并不总是能减轻ipf相关的症状，如呼吸困难，一些患者由于不良的胃肠道副作用而没有反应或停止用药。需要具有独特作用机制的新型IPF药物。

钙敏感受体(CaSR)是治疗IPF的一种新型药物靶点。CaSR及其多胺激动剂在IPF和其他肺部疾病中表达上调。定向成纤维细胞和平滑肌细胞casr基因消融保护小鼠免受自发性年龄相关肺纤维化。类似地，CaSR阴性变构调节剂(NAM)减少了人肺成纤维细胞对TGF1Beta的促纤维化反应，TGF1Beta是一种促纤维化细胞因子，可上调这些细胞中CaSR的表达。NAMs结合在不同于内源性激动剂结合位点的地形上，并抑制激动剂介导的CaSR信号。
在筛选新型抗纤维化药物的肺纤维化体外模型中，我们发现了一种偏倚的CaSR NAM是抗纤维化的。偏置NAMs仅抑制与受体耦合的可用细胞内信号通路的一个子集，而不包括其他通路，从而使抑制疾病相关通路的特异性更强，同时避免与不良反应相关的通路。本项目将寻求开展一项药物化学活动，从药理学上评估一套新型类药物CaSR小分子NAMs，这些NAMs可进一步开发以介导抗纤维化活性。

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运动神经元病(MND)是一种涉及肌肉神经细胞进行性退化的疾病，降低骨骼肌控制能力，并不可避免地导致在发病3-5年内死亡。目前尚无治愈方法，目前的治疗方法不足以减缓疾病的进展。最近的研究发现了一种新的酶靶点MAP4K4，将蛋白质与疾病状态联系起来，作为治疗靶点。我们的目标是筛选和开发新的MAP4K4小分子抑制剂，以探索它们作为MND治疗的潜力。

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脂基药物配方是含有活性剂和其他成分(如油、脂肪酸酯和表面活性剂聚合物)的复杂混合物。一旦配方到达胃肠道，它就会被稀释，并与胆汁、可以修饰配方成分的消化酶和其他胃肠道内容物接触。其结果是一种复杂的混合物，很难用实验方法进行研究。分子动力学(MD)模拟是研究复杂混合物在分子尺度上行为的一种强大的计算技术。

该项目将使用分子动力学模拟来研究药物配方的结构以及配方在胃肠道中的行为。我们相信MD模拟在未来将成为药物配方的重要工具。应用技术:分子动力学和高性能计算。

引用:1。沃伦，d.b.;王,d;Benameur h;普顿，c.w.;甘油酯脂类配方:在药物和辅料之间的分散和分子相互作用期间相行为的分子动力学建模。医药研究，2013，。金博宝188欢迎你2.金博士;沃伦，d.b.; Pouton, C. W.; Chalmers, D. K. Usingmolecular dynamics to study liquid phase behavior: Simulations of the ternary sodium laurate/sodium oleate/water system. Langmuir 2011, 27, 11381.

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纳米结构作为分子传感器、支架、载体或分子机器，在医学、科研和工业领域具有广泛的应用前景。金博宝188欢迎你这些应用的一个关键特征是要求材料具有明确的几何形状，可以精确地与辅助化学特征(如发色团、抗体或药物)功能化。此外，复杂的化学行为，如化学传感或靶向药物传递，需要具有复杂结构的纳米结构。

该项目旨在设计、合成和表征由D和L氨基酸交替循环肽构建的复杂纳米结构。这些多肽通过强氢键网络组装，形成管状结构。这种D/L环肽(CPs)是纳米结构的通用构建块，但迄今为止，控制这些材料中纳米结构形成的物理化学因素还没有被探索，构建复杂、异构纳米结构的潜力还没有被开发。所使用的技术包括分子动力学，固相肽合成和分析方法，如核磁共振和x射线晶体学。

引用1。查普曼,r;丹尼尔,m;高，M. L.;乔利夫，k.a.;环肽模板自组装功能纳米管的设计与性能。化学通报2012,41(18)，6023-41。

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G蛋白偶联受体(GPCRs)是重要的药物靶点，估计是目前30% - 50%药物的靶点。尽管配体与GPCRs结合的一般特征已经相对较好地了解，但关于蛋白质的确切作用机制和配体结合的途径仍有许多有待发现的地方。该项目将使用在高性能计算机上运行的分子动力学模拟，结合先进的建模方法，如使用马尔可夫状态模型，来研究药物与GPCRs的结合以及蛋白质本身的动态行为。通过这些研究获得的信息将促进我们对GPCR功能的理解，并为GPCR药物设计提供信息。

方法:
分子动力学，高性能计算，马尔可夫模型

参考文献
1.托马斯·t·;方,y;Yuriev大肠;氯氮平和氟哌啶醇在多巴胺D-2和D-3受体中的配体结合途径。中国化学工程学报，2016,36(2)，38 - 38。
2.托马斯·t·;麦克莱恩，K. C.;麦克罗布;曼纳拉克，d.t.;查默斯，D. K.;人毒蕈碱乙酰胆碱受体的同源建模。中国化学工程学报，2014,54,243−253。
3.潘德，v.s.;波,k;关于马尔可夫状态模型你想知道但又不敢问的一切。方法2010,52(1)，99-105。

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几乎每一种疾病都涉及异常的DNA转录，并由控制某些基因转录的转录因子(tf)的疾病相关激活所驱动。传统上，由于它们的蛋白质- dna相互作用的高亲和力，这些被认为是小分子无法下药的。迄今为止，只有非常大的分子被成功地用于取代/阻断TF-DNA相互作用。这些分子的大小使它们不适合作为药物，因为它们的生物利用度、细胞进入和溶解性差。在这个项目中，我们寻求设计对特定TF-DNA界面具有高亲和力的新型小分子，并破坏其功能，阻止疾病进程。由于从DNA中替换TF是不必要的，更小的分子可以发挥这一作用，开辟了将它们开发成口服生物可利用药物治疗的可能性。本项目致力于开发一种新型TF-DNA界面抑制剂的药物发现平台。

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开发新的候选药物需要多用途、灵敏的药理学工具进行配体结合和化合物筛选。将荧光团并入感兴趣的化学分子使荧光探针适用于一系列应用。荧光探针已被确立为药物发现的有价值的工具，例如用于研究蛋白质靶点和从筛选文库中鉴定新命中。然而，目前的探针的一个主要限制是诱导荧光所需的化学修饰水平。与母体化合物相比，荧光团的掺入通常会导致化学结构、分子大小和物理化学性质的实质性变化。这对于非肽类的小分子攻击尤其重要，包括那些旨在通过血脑屏障的攻击。因此，它们可能无法与靶标相互作用，或不能很好地代表母体化合物与靶标相互作用的方式，此外，它们通常不那么活性和类药物。因此，本项目侧重于开发小型类药物荧光荧光团，这将允许更准确地模拟母体化合物的作用机制，并开辟了使用这种探针的可能性在活的有机体内应用程序。

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最近，人们对蛋白质降解作为下调疾病相关蛋白质功能的手段越来越感兴趣。蛋白质水解-靶向嵌合分子(Proteolysis-targeting chimeric molecules, PROTACs)是一种新兴的靶向蛋白质降解技术。尽管这项技术因其治疗干预的潜力而受到广泛关注，但仍处于起步阶段，仍有许多有待了解的地方，特别是关于其在GPCR药理学方面的潜力。在这里，我们将专注于新型PROTACs的开发，靶向治疗癌症的相关蛋白。

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近年来，超分辨率显微镜通过打破衍射极限，使细胞和材料在分子尺度上的可视化，彻底改变了生物和合成纳米结构的研究。虽然这项获得诺贝尔奖的技术为希望解开分子水平相互作用的生物医学研究人员展示了巨大的潜力，但该领域获得的定量信息和进展在很大程度上受到现有荧光团数量少和光物理性能差的限制。金博宝188欢迎你诺贝尔奖得主埃里克·贝齐格(Eric Betzig)在他的超分辨率显微镜研究中经常需要“乞求化学家提供更好的探针”，这句话进一步强调了对性能更好的新型荧光探针的需求。在这个项目中，你将致力于具有超分辨率特性的分子传感器的设计和合成。通过使用尖端的超分辨率显微镜技术，您将应用开发的传感器来可视化生物事件和低于光衍射极限的过程。

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传感器在监测我们的健康、幸福和安全方面起着不可或缺的作用。化学传感器是一个重要的子类，它使用识别元素和信号特征来检测和量化重要分子。最强大的化学感知工具之一是我们的嗅觉系统。“化学鼻子”传感器被广泛定义为一种基于阵列的系统，它使用合成分子和/或材料来模拟哺乳动物的嗅觉系统。该项目涉及基于阵列的传感技术的开发，使我们能够揭示淀粉样体微环境中的细微差异，并了解这些差异如何转化为功能性和致病性淀粉样体的分子、结构和生理相互作用。开发的传感器阵列将应用于脑脊液样本和阿尔茨海默病和帕金森病小鼠模型的脑组织匀浆。

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质膜上的分子控制着细胞与环境对话的程度和类型，以及信息如何被内化和处理。这始于质膜-脂质的横向分离为两个相-液体有序(Lo)和液体无序(Ld)脂质畴。这些结构域对于蛋白质的内体分选、信号转导、免疫反应和膜运输至关重要。在许多疾病中，包括肌肉萎缩症、糖尿病和高血压，以及阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病，都可以观察到这种高度调控过程的紊乱。由于缺乏脂质结构域的传感器，膜脂质分选研究只使用荧光标记的脂质类似物，与未标记的相比，它们表现出不同的膜行为。因此，这些调查并不是很成功。

本项目旨在设计和开发荧光性质随环境极性和粘度变化而变化的分子转子。随后的荧光显微镜和图像分析将有助于深入了解脂质结构域的生理作用及其分离，有助于可靠地诊断细胞的生理和病理变化。

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蛋白质错误折叠和聚集是许多神经退行性疾病的标志。在阿尔茨海默病(AD)和额颞叶变性(FTLD)中，可以发现淀粉样蛋白- β， tau和TDP-43蛋白组装在淀粉样原纤维中，成对的螺旋丝或其他形态不太明确的聚集物中。这一领域的一个关键问题是这些蛋白质的球状和纤原性聚集体之间差异的本质。标准光学技术受到光学衍射的限制，无法检测集合行为，无法深入了解控制蛋白质聚集的结构细节及其对其他细胞因子的影响。因此，在这些蛋白质病中，可视化分子水平的组织、结构和蛋白质分布的能力对于更深入地了解相关神经退行性疾病的机制至关重要。该项目涉及设计和开发新的淀粉样蛋白特异性荧光探针，具有适合超分辨率成像的光物理特性。然后，开发的探针将用于成像聚集蛋白的纳米级组织和分布。

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来自海葵的电压门控钾通道抑制剂作为治疗多种自身免疫性疾病的潜在药物具有很高的价值，包括糖尿病、关节炎和牛皮癣。更广泛地说，海葵毒液是离子通道调节剂的天然来源，但这些毒液的大部分结构和功能多样性仍未被探索。最近，我们利用转录组测序和蛋白质组学技术，在澳大利亚特有的海葵Oulactis sp.中鉴定和验证了离子通道阻滞剂的存在，目前正在努力描述它们的化学多样性。本项目将评估Oulactis sp和其他澳大利亚海葵物种蛋白质组中发现的生物活性肽的结构和功能多样性。

这个学生将获得经验
1)用于生产这些肽的合成和/或重组技术;
2)核磁共振高分辨率结构测定
3)与当地合作者一起在各种药理和细胞分析中进行功能表征。

在功能水平上描述的毒素将阐明这些分子在海葵中的生物学作用，并有可能扩大澳大利亚海葵的治疗候选范围。

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我们的小组已经开发了第一个抑制一氧化氮调节蛋白家族称为SPSB。这些抑制剂导致巨噬细胞中NO水平增加，并改善巨噬细胞对细菌的杀伤，包括结核分枝杆菌。结核病是一种毁灭性的疾病，感染了世界上三分之一的人口。结核病对所有已知的抗生素都有耐药性，到目前为止，对这种疾病的患者还没有有效的治疗方法。我们目前正在开发一系列的SPSB抑制剂，包括环肽和小分子。该项目将涉及合成成分，但根据学生的兴趣，可能包括一些计算建模或化学生物学，如合成膜渗透性测定和表面等离子体共振实验。

我们还在开发一种新的基于聚合物的药物输送系统，可以选择性地将我们的新抑制剂输送到巨噬细胞。该项目的这一部分涉及合成荧光分子工具，用于细胞靶向和控制内体释放。这项工作将涉及使用活体荧光成像分析巨噬细胞中的荧光结构。从事这个项目的荣誉学生可以期望在肽化学和小分子化学方面获得良好的基础，以及对药物发现过程和跨学科研究小组动态的理解。金博宝188欢迎你

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脂质活化蛋白激酶Cε (PKCε)在2型糖尿病(T2D)的胰岛素抵抗和β细胞衰竭中起重要作用。PKCε的缺失或抑制可以改善T2D遗传模型中的β细胞功能，因此是开发T2D新疗法的绝佳靶点。PKCε抑制剂提供了一种改善糖尿病患者胰岛素可用性的替代策略。PKC家族内和不同激酶之间催化位点的高度保守对PKCε同工酶特异性抑制剂的开发构成了严重障碍。选择性靶向PKCε活性的一种有效方法是阻止PKCε与其适配蛋白RACK2相互作用，RACK2将PKCε从细胞质转运到各个亚细胞位点。PKCε的n端调控C2结构域对其与RACK2的相互作用至关重要，来自C2结构域的rack结合位点的肽已被证明是RACK2/ PKCε相互作用的选择性抑制剂。用小分子靶向这个蛋白-蛋白相互作用位点将促进新型PKCε抑制剂的开发，提高其选择性和药代动力学特性。我们进行了基于nmr的片段筛选，以识别与PKCε的C2结构域结合的小分子。在主筛选中发现了几个命中点，表明该蛋白质-蛋白质相互作用位点是可药物的。

该项目将使用各种生物物理技术(如SPR、ITC和NMR)验证从主筛选中识别的命中片段，并使用药物化学优化进一步将片段命中片段细化为高亲和力配体。

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基于我们小组最近的工作，探索通过可见光照射生成的亲核碳烯中间体的反应性，该项目旨在探索开发新的酰基硅烷试剂，可用于化学生物学环境中的光亲和标记(PAL)的可调框架。该项目将探索这些新的光化学探针的应用，以增强对某些分子在细胞环境中的行为的理解，提供可用于开发具有更高结合选择性、更好的安全性和临床疗效的新药的关键见解。

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细菌等细菌有能力战胜药物，这限制了我们成功治疗细菌感染的能力，并导致全球每年有数百万人额外死亡。由细菌感染引起的结核病目前每年造成的死亡人数超过任何其他传染病，是全球公共卫生的一个重大威胁。越来越令人担忧的是，对传统抗生素药物无反应的耐药结核病菌株迅速出现。为了满足对更好的结核病药物的迫切需求，该项目旨在开发新型候选治疗方法，这些候选治疗方法对结核病细菌的耐药菌株具有很强的效力，同时比现有治疗方法产生的副作用更少。

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腺苷受体(AR)家族是一类重要的生理和治疗相关的GPCRs，可以从更选择性的药物靶向中受益匪浅。虽然所有四种AR亚型都在哺乳动物心脏中表达，但众所周知，腺苷在该组织中的保护作用主要是由腺苷A1受体(A1AR)亚型介导的，特别是在缺血和再灌注损伤的条件下。不幸的是，A1AR激动剂进入临床的过渡受到严重阻碍，因为高剂量会导致靶向性心动过缓、房室传导阻滞和低血压。

因此，AR激动剂的临床试验成功有限，因为可以使用的激动剂的次优剂量。我们设计了一种新的双质A1AR配体(MIPS746) -一种由腺苷与正变构调制器连接的混合分子，在A1AR上产生偏置信号。该化合物能够在不影响心率的情况下充当心脏保护剂，这证明了双效配体可以设计为偏置激动剂，以促进靶向疗效，而不产生靶向副作用。

在本研究的扩展中，我们的目标是进一步修改这种有趣金博宝188欢迎你的双质配体的变构组分，以获得更多的药物类衍生物。

参考文献:Valant et al。Pnas, 2014, 111, 4614-4619。

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诺scapine是一种从罂粟中分离出来的邻苯酞异喹啉生物碱，自20世纪50年代中期以来一直被用作止咳药。最近，noscapine被发现作为微管聚合的弱抑制剂，这引起了基于noscapine开发抗癌药物的兴趣。微管靶向药物在癌症治疗中的有用性已经被许多紫杉烷和长春花生物碱在治疗各种癌症中的成功使用所证实。虽然诺scapine在这方面表现出适度的活性，但其良好的毒性特征和口服生物利用度使其成为进一步研究的有吸引力的目标。我们和其他人已经制备了一些半合成的诺scapine衍生物，它们表现出更好的细胞毒活性(例如CEFNA和MIPS1361)。

然而，迄今为止只研究了有限数量的结构修改，还有相当大的进一步研究空间。金博宝188欢迎你因此，本项目的目标是探索这一有趣分子的构效关系，并确定具有增强效力的诺scapine衍生物作为抗癌药物。结构-活性指导优化将与基于结构的设计方法并行进行，以更好地理解noscapine的抗癌活性的重要结构特征，并识别具有改进效力的衍生物。

参考文献:诺scapine及其衍生物的发现与发展，李志强，王晓明，王晓明，等。中国生物医学工程学报，2015,29(4):489 - 489。

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我们正在应用基于结构的药物发现方法来开发两种重要的氨基肽酶的治疗有用抑制剂。

1）PfMAP抑制剂．疟疾仍然是一个全球健康问题，因为世界人口的48%(30亿人)现在生活在有疟疾风险的地区。疟原虫恶性疟原虫的金属氨肽酶(PfMAPs)， M1, M17和M18对于寄生虫的适应性是必不可少的。联合使用抑制pfmap的药物是可取的，因为这将降低寄生虫能够迅速进化出耐药性的可能性。

在这个项目中，生物化学和蛋白质晶体学将用于识别分子如何被运输到多聚体pfmap的隐藏活性位点，sar引导和基于结构的药物设计方法将应用于新型双肽酶和三肽酶抑制剂的开发。

2）APN抑制剂．氨肽酶N (APN)是一种锌依赖性的氨肽酶，在癌症增殖、转移和癌症诱导的血管生成中起着重要作用。APN异常与卵巢癌、前列腺癌、结肠癌、肾癌和肺癌有关。APN抑制剂可介导癌细胞死亡，单用和联合化疗均有临床疗效。

已知的APN抑制剂，Bestatin和Tosedostat，已显示出治疗多种癌症类型的临床疗效，包括急性髓系白血病和肺癌。在我们的初步研究中，我们已经确定了一些新的APN抑制剂，其中两种比目前的临床候选药物提高了大约10倍，并对白血病细胞系表现出亚微摩尔细胞功效。该项目的中心目标是将这些化合物开发成具有适合药物的物理化学性质的强效抗癌先导化合物。

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基于片段的药物设计(FBDD)是一种用于快速有效识别药物开发关键构件的技术。FBDD依赖于测量治疗靶点和小分子“片段”之间的相互作用，这些小分子“片段”本身不是候选药物分子，而是代表药物中常见的各种化学实体的片段。确定这些片段与靶蛋白复合物的结构为将这些片段组装成有效的候选药物提供了关键信息。结合到其靶蛋白的片段的结构通常使用x射线晶体学来获得。

然而，许多药物靶点不适合这种方法。虽然核磁共振波谱也可以用来确定配合物的结构，但它通常被认为太慢，无法支持基于结构的药物设计程序。在这个项目中，您将开发通过NMR快速确定结构的技术。这些将利用蛋白质表达、选择性同位素标记、非均匀获取和顺磁镧系元素的偶联等方面的最新进展，并应用于治疗相关的不受晶体学影响的蛋白质。

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基于片段的药物设计能够识别小，低亲和力(Kd ~5mM-500uM)，但与感兴趣的目标结合的配体高效化合物。这些结果为开发细胞渗透性抑制剂和药物提供了良好的起点。因此，开发弱亲和力hit的下一个主要障碍是增加亲和力和尺寸，以获得可用于探测生物学或进一步开发的先导结构。非速率筛选使用表面等离子体共振(SPR)来观察配体-靶相互作用的动力学。

亲和力(Kd)与配体-目标复合物的缔合率(ka)和解离率(Kd)有关，高亲和力化合物主要通过降低复合物的解离率来获得。因此，筛选解离速率较慢的化合物提供了一种寻找高亲和类似物的有效方法。通过SPR筛选低分离率的另一个优点是可以使用低纯度的混合物。因此，化学可以在微尺度(每个反应~10 uL)上并行进行(每次~96)，而不需要净化和直接通过SPR筛选。

该项目涉及计算化学和药物化学的多个方面，包括合成库的设计，进行微尺度的平行合成和通过SPR筛选产品，并将提供跨计算化学、有机化学和生物物理筛选领域的工作机会。

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表观遗传学描述了遗传密码的管理，以影响细胞和生物体中的蛋白质表达。它是癌症和许多其他疾病中细胞转化的主要驱动力。我们正在开发新的表观遗传调控抑制剂，利用基于结构的药物设计原则和立体选择性合成，结合生物化学和基于细胞的分析。

项目包括:
1.表观遗传药物发现-基于溴域抑制剂的片段设计
2.色域表观遗传阅读蛋白和拟肽抑制剂的固相合成。
3.联合激酶和溴域抑制剂-在癌症中降低Myc

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